מתווה של תהליך הכנת ייצור תרופות ADC
על פי נתוני עומס הסרטן העולמיים האחרונים לשנת 2020 שפורסמו על ידי הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC) של ארגון הבריאות העולמי (WHO), סין הפכה ל"מדינת סרטן" אמיתית.
בשנת 2020, יהיו 19.29 מיליון מקרי סרטן חדשים בעולם, מתוכם 4.57 מיליון יהיו חולי סרטן חדשים בסין, עם 2.48 מיליון גברים ו-2.09 מיליון נשים, המהווים 23.7% מנטל הסרטן העולמי, ומספר מקרי סרטן חדשים עולה בהרבה על מספר מקרי הסרטן החדשים בשאר העולם. 9.96 מיליון מקרי מוות מסרטן עולמיים דווחו בשנת 2020, מתוכם 3.00 מיליון מקרי מוות היו בסין, עם 1.82 מיליון גברים ו-1.18 מיליון נשים, המהווים 30% ממקרי המוות מסרטן העולמיים.
בעולם, נטל הסרטן צפוי לגדול ב-50% בשנת 2040 בהשוואה ל-2020, בינתיים מספר מקרי הסרטן החדשים יגיע לכמעט 30 מיליון, עקב הזדקנות האוכלוסייה הגוברת.
בהתחשב במספר כה גדול של תחלואה ותמותה, יש צורך דחוף בפיתוח של תרופות אנטי-גידוליות יעילות שיכולות לשפר את השלב הנוכחי של הטיפול בגידול, כמו גם להאריך את הישרדות החולה, והפכה כעת לאחד המטרות העיקריות של מפתחי תרופות חדשות ברחבי העולם. במהלך העשורים האחרונים, טיפולים ממוקדים זכו לתשומת לב הולכת וגוברת מצד חוקרים על יעילותם ובטיחותם הריפוי המבוקרת. נוגדנים נוכחים באופן טבעי במערכת החיסון של הגוף, ותרופות נוגדנים הפכו באופן טבעי לאחד ממוקדי המחקר. אם לשפוט על פי רשימת מכירות התרופות העולמית בשנים האחרונות, תרופות מצמדות נוגדנים מתפתחות במהירות רבה, ומציגות סיכויי שוק טובים.
תרופה מצמדת נוגדנים (ADC) היא סוג חדש של ביו-פרמצבטיקה יעילה ביותר המחברת נוגדנים עם עומסים ציטוטוקסיים של מולקולה קטנה פעילה ביולוגית באמצעות קישורים, שהיא אחת מקבוצות התרופות המתפתחות מהר יותר באונקולוגיה בשנים האחרונות, וכעת היא הפכה ל- כיוון חם במחקר ופיתוח של תרופות נגד גידולים, פותח פרק חדש בטיפול בגידולים.
ביניהם, נוגדנים יכולים לזהות אנטיגנים של גידול בספציפיות גבוהה, ולאחר מתן תוך ורידי, התרופות מופצות לרקמות הגידול דרך מחזור הדם ונקשרות לאנטיגנים משטח הגידול. הקומפלקסים של ADCs ואנטיגנים עוברים אנדוציטוזיס, ומפנים את העומס הציטוטוקסי של המולקולה הקטנה שהם להוביל לתאי גידול, מועברים לליזוזומים כדי להשתחרר בצורה יעילה ופעילה ביותר, מה שגורם לאפופטוזיס של תאים סרטניים באמצעות נזק ל-DNA או עיכוב של סינתזת מיקרוטובוליות. בשל היתרונות הכפולים של מיקוד גבוה של תרופות נוגדנים חד שבטיים ופעילות גבוהה של ציטוטוקסיות ברקמות הגידול, תרופות ADC יכולות להרוג ולפצוע ביעילות תאי גידול, עם השפעות לוואי נמוכות יותר מאשר תרופות כימותרפיות, ויעילות טובה יותר מתרופות מסורתיות לגידול נוגדנים, שהיא הנקודה החמה של מחקר ופיתוח תרופות חדשניות לגידול בשנים האחרונות.
תהליך ייצור של תרופות ADC
תהליך הייצור וההכנה של ADC הוא מורכב, על פי שיטת ותהליך הצימוד השונים, ניתן לחלק את התהליך הכולל לשלושה שלבים: ייצור נוגדנים חד שבטיים, ייצור תרופות ציטוטוקסיות/קישור, וייצור תמיסת מלאי של ADC וייצור תכשירים.
ייצור נוגדנים חד-שבטיים: מולקולות נוגדנים הן מרכיבי הליבה של תרופות ADC, ופעילותן קריטית ליעילות התרופה. בתהליך הייצור יש להפעיל תחילה את מולקולת הנוגדנים. שיטות כימיות, כגון שימוש במפעילים (למשל, סולפונטים) או טכניקות הנדסת נוגדנים רקומביננטיים, משמשות בדרך כלל לחיבור קבוצות פונקציונליות ספציפיות של מולקולת הנוגדנים עם קישורים או רעלים. למולקולת הנוגדן המופעל יש תגובתיות גבוהה יותר ויכולה להיקשר ספציפית לאנטיגן היעד.
תרופות ציטוטוקסיות/ייצור קישור: הצימוד של רעלן מקשר לנוגדן הוא אחד השלבים המרכזיים בהכנת תרופות ADC. מקשר הוא כימיקל המחבר נוגדן למולקולת רעלן, לרוב תרכובת בעלת זיקה גבוהה, יציבות גבוהה ורעילות נמוכה. מולקולת הרעלן משמשת להרוג את תא המטרה או לעכב את צמיחתו. באמצעות תפקיד הגישור של המקשר, מולקולות הנוגדנים והרעלן מחוברות ליצירת החומר הפעיל של תרופת ה-ADC. אסטרטגיית תגובת הצימוד ותהליך, הקובעים מאפייני איכות מרכזיים כגון כמות העמסת התרופה ואופן חלוקת העמסת התרופה, קשורים ישירות ליעילות ולבטיחות של תרופות ADC. אסטרטגיית צימוד או טכנולוגיה אידיאלית של ADC צריכה להיות בעלת המאפיינים הבאים: א. הקשרים הכימיים או הקבוצות בחלק המקשר של הנוגדן והמולקולה הקטנה צריכים להיות יציבים מספיק כדי להבטיח את יציבותם במערכת הדם; ב.אתר הצימוד לא יפריע לתפקוד הנוגדן, בפרט, הספציפיות והזיקה הגבוהה של הקישור לאנטיגן היעד; ג. התגובה המעורבת בתהליך הצימוד חייבת להיות מספיק סלקטיבית ותגובתית, ויחד עם זאת, היא צריכה להיות קלה לשלוט בהעמסת התרופה ובחלוקת העמסת התרופה.
ניתן לסווג באופן כללי את טכנולוגיות הצימוד ADC הנוכחיות לשתי קטגוריות. האחת היא טכנולוגיית הצימוד (צימוד לא-מקום ספציפי) המתווכת על ידי שימוש בשאריות חומצות אמינו תגובתיות באופן טבעי ברצף הנוגדנים (למשל, קבוצת האמינו הצדדית של ליזין על פני השטח והקבוצה החוסכת של הקשר הדיסולפיד בין השרשרת. הפחתה), אשר מאומצת על ידי 13 סוגים של תרופות ADC הקיימות כיום בשוק; סוג נוסף של טכנולוגיית צימוד הוא הכנסת קבוצה תגובתית לאתר הספציפי של הנוגדן באמצעות שינוי כימי, טכנולוגיית הנדסה גנטית או שינוי אנזימים, ולאחר מכן צימוד עם מולקולה קטנה של רעלן למימוש טכנולוגיית צימוד ספציפית לאתר (צימוד ממוקד) . טכניקות כאלה כוללות החדרת אתר ציסטאין מהונדס, החדרת אתר חומצות אמינו לא טבעיות, צימוד מתווכת אנזים וצימוד N-גליקוזילציה וכן הלאה.
ייצור מלאי ADC וייצור תכשירים: השלב האחרון בהכנת תרופות ADC הוא ביצוע מלאי וייצור תכשירים של ADC. שלב הטיהור מסיר מולקולות נוגדנים, מקשר ורעלן לא מקושרים, כמו גם זיהומים ותוצרי לוואי שנוצרו במהלך תהליך התגובה. תהליך הטיהור משתמש בדרך כלל בטכניקות כרומטוגרפיות שונות (כגון כרומטוגרפיה ג'ל, כרומטוגרפיה של חילופי יונים וכו') וטכניקות סינון (כגון אולטרה סינון, ננופילטרציה וכו'). לאחר הטיהור, תרופת ה-ADC הנדרשת מאופיינת בטוהר גבוה ובזיהומים נמוכים, ויכולה לענות על צורכי הטיפול הקליני.
כפי שניתן לראות מתרשים הזרימה של ייצור והכנת תרופות ADC, בין אם מדובר בהכנת נוגדנים חד שבטיים, צימוד עומסים או ייצור פתרונות מלאי והכנה של ADC, יש להשלים את כולם באמצעות טכנולוגיית סינון ממברנה ( בירור מרקי תסיסה, החלפת חיץ, חדירת אולטרה סינון וסינון אספטי וכו').
Guidling Technology הוא מיזם היי-טק לאומי המתמקד בביו-פרמצבטיקה, תרבית תאים, טיהור וריכוז של ביו-רפואה, אבחון ונוזלים תעשייתיים. פיתחנו בהצלחה מכשירי סינון צנטריפוגליים, קלטות אולטרה סינון ומיקרו סינון, מסנן וירוסים, מערכת TFF, מסנן עומק, סיבים חלולים וכו' העונים במלואם על תרחישי היישום של ביו-פרמצבטיקה, תרבית תאים וכן הלאה. הממברנות ומסנני הממברנות שלנו נמצאים בשימוש נרחב בריכוז, מיצוי והפרדה של סינון מקדים, מיקרו-פילטרציה, אולטרה-פילטרציה וננו-סינון. קווי המוצרים הרבים שלנו, החל מסינון מעבדה קטן וחד פעמי ועד למערכות סינון ייצור, בדיקות סטריליות, תסיסה, תרבית תאים ועוד, עונים על צורכי הבדיקה והייצור. Guidling Technology מצפה לשתף פעולה איתך!
